Περιφερική Ελκώδης Κερατίτιδα

Εισαγωγή

Τα μοναδικά ανατομικά και ανοσολογικά χαρακτηριστικά της περιφέρειας του κερατοειδούς προδιαθέτουν σε διαταραχές που φυσιολογικά δεν αφορούν το κέτρνο του κερατοειδούς. Λόγω της γειτνίασης του με τον σκληρό, τον επισκληρίδιο χιτώνα και τον επιπεφυκότα καταστάσεις που επηρρεάζουν τους ιστούς αυτούς όπως λοιμώξεις, διαταραχές υπεραισθησίας, τραυματικές βλάβες και εκφυλίσεις μπορούν δευτερογενώς να εξαπλωθούν επηρεάζοντας το σκληροκερατοειδικό όριο και την περιφέρεια κερατοειδούς. Αντιθέτως από την ανάγγεια κετρική περιοχή του κερατοειδούς, το σκληροκερατοειδικό όριο και η περιφέρεια κερατοειδούς λαμβάνουν μέρος της διατροφής τους από τις πρόσθιες φλέβες του επιπεφυκότα και τις βαθιές επισκληρίδιες φλέβες που εκτείνονται 0,5 mm μέσα στον κερατοειδή. Οι φλέβες αυτές συνοδεύονται από υπό τον επιπεφυκότα λεμφατικά αγγεία που οδηγούν στους λεμφαδένες της περιοχής , παρέχοντας πρόσβαση στο afferent arm των ανοσολογικών αντιδράσεων του κερατοειδούς. Η παρουσία των αγγείων του ΣΚΟ επιτρέπει την μερική διασπορά μερικών μορίων όπως ανοσοσφαιρίνες και στοιχεία συμπληρώματος στον κερατοειδή. IgA και IgG βρέθηκαν σε ανάλογες συγκεντρώσεις στην περιφέρεια και στο κέντρο του κερατοειδούς, αλλά υπάρχουν περισσότερες IgM στην περιφέρεια πιθανότατα διότι λόγω του μεγαλύτερου μεγέθους δυσχεραίνει η διασπορά τους στο κέντρο του κερατοειδούς. Οι IgMκαι IgG ενώνονται με το συμπλήρωμα με την κλασσική οδό. Το C1, η αναγνωριστική μονάδα αυτής της οδού είναι πιο συγκεντρωμένη στην περιφέρεια του κερατοειδούς. Αναμένεται ότι τα συμπλέγματα αντιγόνο-αντίσωμα, μπορούν να ενεργοποιούν το συμπλήρωμα πιο αποτελεσματικά στην περιφέρεια παρά στο κέντρο του κερατοειδούς. Η συνισταμένη έλξη των φλεγμονοδών κυττάρων συμπεριλαμβανομένων ουδετερόφιλα και μακροφάγα μπορούν να απελευθερώνουν πρωτεολυτικά και κολλαγονολυτικά ένζυμα που προκαλούν καταστροφή του περιφερικού κερατοειδή. Τα κύτταρα του Langherans είναι διεσπαρμένα κυρίως στον επιπεφυκότα και στον περιφερικό κερατοειδή με πολύ λίγα που αναγνωρίζονται στο κέντρο του κερατοειδούς. Επιπρόσθετα στην παρουσίαση αντιγόνων, τα κύτταρα αυτά μπορύν να είναι ικανά για την έκκριση διαμεσολαβητών φλεγμονής προκαλώντας έτσι περιφερικό ελκος κερατοειδούς. Ιστολογικά, η περιφέρεια κερατοειδούς εμπεριέχει επίσηςμια σειρά από φλεγμονώδη κύτταρα συμπεριλαμβάνοντας ουδετερόφιλα, ηωσινόφιλα, λεμφοκύτταρα, πλασμοκύτταρα και μαστοκύτταρα. Η παρουσία αιμοφόρων αγγείων, λεμφατικών καναλιών, αντισωμάτων, συμπληρώματος, κυττάρων Langerhans και φλεγμονοδών κυττάρων καθιστούν την περιφέρεια του κερατοειδούς πιο ευαίσθητη σε βλάβες από ένα ευρύ φάσμα λοιμωδών και μη λοιμωδών συστηματικών και τοπικών νοσημάτων, οδηγώντας σε μια κλινική οντότητα υπό τον όρο Περιφερική Ελκώδη Κερατίτιδα.

Ορισμός

Η περιφερική Ελκώδης Κερατίτιδα αναφέρεται σε μια καταστροφική φλεγμονή δίκην μισοφέγγαρου του περιφερικού κερατοειδικού στρώματος που συνοδεύεται από έλλειμμα επιθηλίου, παρουσία από φλεγμονώδη κύτταρα και διάβρωση του στρώματος. Η εξέλκωση μπορεί να προχωρήσει τόσο κεντρικά όσο και περιφερικά, μη απαντώντας σε τοπική συντηρητική αγωγή. Ο επιπεφυκότας και ο σκληρός συνήθως φλεγμαίνουν. Νεοαγγειακή κερατοειδική θολερότητα είναι συνήθως απούσα κατά την οξεία φάση. Τα σημάδια επίλυσης της ΠΕΚ συμπεριλαμβάνουν επίλυση της φλεγμονής του επιπεφυκότα, επιθηλιοποίηση της επιφάνειας του κερατοειδούς με λέπτυνσή του και νεοαγγειακή ουλή. Οποια και είναι η αιτιολογία, η ΠΕΚ είναι μια τοπική καταστροφική διαδικασία η οποία προκαλείται από την τελική οδό κολλαγονολυτικών και πρωτεολυτικών ενζύμων που απελευθερώνονται από ουδετερόφιλα και/ή μακροφάγα. Το τελικό αποτέλεσμα είναι η περιφερική διάβρωση του στρώματος του κερατοειδούς.

Κλινικά χαρακτηριστικά

Οι ασθενείς με ΠΕΚ συχνά παρουσιάζονται με πόνο, δακρύρροια και φωτοφοβία. Αντίθετα, ασθενείς με μη φλεγμονώδη περιφερική λέπτυνση κερατοειδούς όπως εκφύλιση Pellucid ή Terrien είναι συνήθως ασυμπτωματικοί εκτός από πτώση της όρασης. Η οπτική οξύτητα μπορεί να μειωθεί σε ασθενείς με ΠΕΚ αν υπάρχει κεντρική εκδήλωση ή σημαντικός αστιγματισμός. Κατά την βιομικροσκόπηση, υπάρχουν ευρήματα απώλεια στρώματος ή λέπτυνσης παραπλήσια του ΣΚΟ. Όπως και σε μια πραγματική εξέλκωση, υπάρχει επιθηλιακό έλλειμμα με υποκείμενη υποεπιθηλιακή φλεγμονώδη διήθηση. Μη ελκώδη περιφερική κερατοειδική λέπτυνση όπως η εκφύλιση του Terrien θα έχουν άθικτο επιθήλιο.

Ο επιπεφυκότας και ο σκληρός συνήθως φλεγμαίνουν. Συνοδός σκληρίτιδα, ειδικά η νεκρωτική μορφή της, είναι ένα σημαντικό εύρημα διότι η παρουσία της σηματοδοτεί μια υποκείμενη συστηματική αγγειίτιδα. Σε ένα εξειδικευμένο κέντρο, η ανακάλυψη της σκληρίτιδας αποκλύει το έλκος του Mooren που κλασικά δεν παρουσιάζει συνοδό σκληρίτιδα.

Διαφορική Διάγνωση

Οι διαφορικές διαγνώσεις της ΠΕΚ είναι εκτενείς και περιλαμβάνουν λοιμώδεις και μη λοιμώδεις αιτίες χωρισμένες σε τέσσερις κατηγορίες: α) οφθαλμικές λοιμώξεις β) μη λοιμώδεις οφθαλμικές φλεγμονές γ) συστηματικές λοιμώξεις και δ) συστηματικές μη λοιμώξεις. Θα πρέπει να αποκλειστεί αγγειοπάθεια του κολλαγόνου (Collagen Vascular Diseases, CVD) και σύνδρομο του Sjogren. Η λέπτυνση του κερατοειδούς που προκαλείται από αυτές τις καταστάσεις έχει διαφορετικές διαδρομές και χρήζει διαφορετικής αντιμετώπισης. Αγγειίτιδες / CVD είναι υπεύθυνες για τις μισές περίπου μη λοιμώδεις αιτίες της ΠΕΚ. Συνοδός νεκρωτική σκληρίτιδα είναι συχνά εμφανής. Η εκδήλωση της ΠΕΚ σε ασθενείς με νόσο του κολλαγόνου όπως ρευματοειδής αρθρίτιδα, ή συστηματικό ερυθηματώδη λύκο μπορεί να είναι ο προάγγελος παρουσίας θανατηφόρων αγγειίτιδων που χρήσουν συστηματικής ανσοκατασταλτικής αγωγής. Η ΠΕΚ μπορεί να είναι σημείο ύπαρξης συστηματικής νεκρωτικής αγγειίτιδας σε ασθενείς με κοκκιωμάτωση του Wegener, οζώδη πολυαρθρίτιδα, μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα κτλ. Το σύνδρομο του Sjogren είναι μια ατυπη αιτία μια μη φλεγμονώδους περιφερικής λέπτυσνης κερατοειδούς.

Το έλκος του Mooren μπορεί να διαχωρισθεί από την ΠΕΚ που συνοδεύει αγγειακή κολλαγονοπάθεια εξαιτίας του φοβερού πόνου, της απουσίας σκληρίτιδας και της έλλειψης συνοδού συστηματικής νόσου. Κάθε μικρόβιο, περιλαμβάνοντας βακτήρια, ιούς, μύκητες και παράσιτα μπορεί να προκαλεί περιφερική εξέλκωση. Η ΠΕΚ μπορεί επίσης να εκδηλωθεί σας αποτέλεσμα βλεφαρικών και δερματολογικών αλλοιώσεων όπως η ροζοδόχος ακμή. Τόσο οι τοπικές όσο και οι συστηματικές νεοπλασίες όπως λευχαιμία, επιθηλιώματα κτλ. μπορούν σπανίως να προκαλέσουν ΠΕΚ.

Διάγνωση

Η συλλογή του ιστορικού, των συμπτωμάτων της προηγούμενης και νυν θεραπείας είναι πολύ σημαντικά για να βρεθεί η αιτιολογία της ΠΕΚ. Η φυσική εξέταση της κεφαλής και του τραχήλου, των ακρών και του δέρματος μπορούν να ανακαλύψουν σημαντικά σημεία ή να οδηγήσουν τον ιατρό στην πιθανή διάγνωση.

Δεν υπάρχουν διαγνωστικά τέστ για την ΠΕΚ. Τα ευρήματα του ιστορικού και η φυσική εξέταση θα οδηγήσουν στις εξετάσεις που θα ζητηθούν . Η τυπική έρευνα θα περιλαμβάνει: CBC, ESR, CRP, αλφα-1-γλυκοπρωτεινικό οξύ, προπερδίνη παράγοντας Β, κρυοσφαιρίνες, ηπατίτιδα Β και αντισώματα, ρευματοειδής παράγοντες, C1q συμπλήρωμα, ΑΝΑ, ANCA, αντί τύπου 2 αντισώματα κολλαγόνου, και ανάλυση ούρων. Ακτινογραφία θώρακος για την διάγνωση φυματίωσης, σαρκοείδωσης και κοκκιωμάτωσης του Wegener. Κατάλληλες καλλιέργειες και corneal scrapping βοηθούν στο να αποκλειστούν λοιμώδεις αιτιολογίες.

Η βιοψία του παρακείμενου στον ελκώδη κερατοειδή επιπεφυκότα θα πρέπει να υπολογιστεί, ειδικά αν υποπτευόμαστε μια αυτοάνοση αιτία. Οι τρόποι μελέτης του παρασκευάσματος περιλαμβάνουν μικροσκοπία και ηλεκτρονική μικροσκοπία και PCR (Polymerase chain reaction).

Ο συνδυασμός των κλινικών δεδομένων, των αποτελεσμάτων των εξετάσεων και τα ευρήματα της βιοψίας μπορούν να οδηγήσουν σε καλύτερη διαγνωστική πρόβλεψη. Επιπρόσθετα, η βιοψία θα βοηθήσει και στη καλύτερη θεραπευτική αντιμετώπιση. Επειδή η ΠΕΚ μπορεί να παρουσιάζει εκδήλωση μια κρύφιας συστηματικής αγγειίτιδας και μπορεί να προχωρεί με εμφανείς εξωοφθαλμικές εκδηλώσεις, το εύρημα μια νεκρωτικής αγγειίτιδας στον οφθαλμικό ιστό δίδει δικαιολογία για ένα συστηματικό ανοσοκατασταλτικό παράγοντα. Η αγγειίτδα που εκδηλώνεται σαν μια εισβολή ουδετερόφιλων στο τοίχωμα των αγγείων με ινώδη νέκρωση κατά την μικροσκόπηση μπορεί να συνδέεται με μια συστηματική αγγειακή διαδικασία όπως, ερυθηματώδης λύκος, οζώδη παναρτηρίτιδα, πολυχονδρίτιδα, σύνδρομο Sjoren, κοκκιωμάτωση του Wegenerer και αλλεργική αγγειίτδα του συνδρόμου Churg-Strauss. Η απουσία σε έναν ασθενή με έλκος του Mooren, μπορεί να οδηγήσει στην διάγνωση. Κοκκιώματα βρίσκουμε συνήθως σε ασθενείς με κοκκιωμάτωση του Wegenerer, γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα και Churg-Strauss και λείπουν στην οζώδη πολυαρθρίτιδα.

Θεραπεία

Ο συνδυασμός συστηματικής και τοπικής θεραπείας ενδείκνυται σε μια αυτοάνοση ή αγγειτική ΠΕΚ. Επιθετικά τοπικά στεροειδή, τοπική κυκλοσπορίνη Α 2%, αναστολείς της κολλαγενάσης ή της συνθετάσης χρησιμοποιήθηκαν με διαφορετικά αποτελέσματα σαν πρόσθετη θεραπεία. Η αγωγή με τοπικά κορτικοστεροειδή μπορούν να είναι επιβλαβή σε μια αγγειτική ΠΕΚ διότι αναστέλλουν την παραγωγή νέου κολλαγόνου. Τοπική χειρουργική αντιμετώπιση όπως αφαίρεση επιπεφυκότα, καθαρισμός του έλκους, εφαρμογή συνδετικού ιστού στο έλκος και σε ένα μικρό μέρος του παρακείμενου φυσιολογικού κερατοειδή και σκληρού, και η εφαρμογή προστατευτικού φακού επαφής μπορεί να καθυστερήσει την διαδικασία της νόσου ενώ ο ασθενής είναι ανοσοκατεσταλμένος.

Οι ενδείξεις για μια συστηματική ανοσοκαταστολή που περιλαμβάνει μεθοτρεξάτη, κυκλοφοσφαμίδη, κυκλοσπορίνη και αζαθροπίνη είναι: 1) ΠΕΚ συνδεόμενη με θανατηφόρο συστηματική αγγειίτιδα όπως οζώδη παναρτηρίτιδα, ερυθηματώδη λύκο, σύνδρομο Sjogren, κοκκιωμάτωση του Wegener, αλλεργική αγγειίτιδα του Churg-Strauss και γιγαντοκυτταρική αγγειίτιδα. 2) ΠΕΚ συνδεόμενη με νεκρωτική σκληρίτιδα και αγγείίτιδα που βρέθηκε στην ιστοπαθολογική ανάλυση του οφθαλμικού ιστού. 3) Αμφωτερόπλευρο και/ή εξελικτικό έλκος του Mooren. 4) ΠΕΚ μη ανταποκρινόμενη σε επιθετική συμβατική ιατρική ή χειρουργική θεραπεία. Ενας συνδυασμός πρεδνιζόνης από το στόμα και ενός ανοσοκατασταλτικού φαρμάκου όπως η μεθοτρεξάτη αρχίζει συνήθως την ίδια χρονική στιγμή. Μπορεί να πάρει 4 με 6 εβδομάδες για να δράσει το ανοσοκασταλτικό. Η πρεδνιζόνη χρησιμοποιείται για να σταθεροποιήσει τον ασθενή και να ελέγξει την φλεγμονή μέχρι να δράσει το ανοσοκασταλτικό φάρμακο. Αν ο αρχικός συνδυασμός είναι ανενεργός για αρκετούς μήνες, ο ασθενής θα πρέπει να περάσει σε άλλο φάρμακο όπως η κυκλοφοσφαμίδη. Η μεθοτρεξάτη διακόπτεται και η η πρεδνιζόνη αυξάνεται στην περίοδο διασταύρωσης. Σε ασθενείς με ΠΕΚ και κοκκιωμάτωση του Wegener, οζώδη πολυαρθρήτιδα, η κυκλοφοσφαμίδη σε ημερήσια δόση των 2mg/Kg από το στόμα μαζί με στεροειδή (1mg/Kg) μπορεί να είναι η αρχική θραπεία εκλογής. Κυκλοσπορίνη από το στόμα είναι πιο ενεργή σε ενδοφθάλμια φλεγμονή και σπανίως χρησιμοποιείται στην ΠΕΚ. Αγωγή των ασθενών με μη αυτοάνοση συνδεόμενη ΠΕΚ όπως ροζοδόχο ακμή μπορεί να περιλαμβάνει δοξυκυκλίνη, υγιεινή των βλεφάρων και λίπανση, καθώς και μετρονιδαζόλη για τα δερματολογικά ευρήματα.

Εργαστηριακές εξετάσεις για συστματικές παθήσεις που συνοδεύουν την ΠΕΚ

Systemic Diseases

Systemic lupus erythematosus

Rheumatoid arthritis

Progressive systemic sclerosis

Sjoren’s syndrome

Polyarteritis nodosa

Churg-Strauss

Relapsing polychondritis

Wegener’s granulomatosis

Giant cell arteritis

Laboratory Tests

ESR, ANA (anti-dsDNA, anti-Sm) IgG, C, Cryog

ESR, RF, ANA(anti-RNP), CIC, C, Cryog, joint X-rays

ESR, ANA (anti-centromere, anti-Scl-70), RF, IgG, CIC

ESR, ANA (anti-RO, anti-La), CIC, RF, Cryo, IgG, IgA, IgM, syalography

ESR, Hep BSAg, IgG, Cryog, C, CIC, angiography

ESR, WBC/eosinophil count, IgE, CIC, Chest X-ray

CIC, C

ESR, IgA, IgE, RF, ANCA, CIC, sinus and chest x-ray, BUN, creat clearance

ESR, CRP, CIC, IgG ,

Abbreviations: ESR, erythrocyte sedimation rate; ANA, anti nuclear antibodies; anti-dsDNA, antibody to double -stranded DNA; anti-SM, anti-RNP, anti-RO, anti-LA, antibodie to small nuclear ribonucleoproteins-Sm, -RNP, -RO,and La; CIC, circulating immune complexes; IgG, IgA, IgM, IgE, immunoglobulins; C, complement (C3, C4, CH50); Cryog, Cryoglobulins; Rf, rheumatoid factor; Hep BSAg, hepatitis B surface antigen; WBC, white blood count; ANCA, antineutrophil cytoplasmic antibodies.

References

1.Robin JB, Schanzlin DJ et al. Peripheral Corneal Disorders. Surv ophthalmol. 1986; 31:1

2.Hogan M.J, Alvarado J.A: The Limbus. In Histology of the Human eye. An Atlas and texbook. pg 112-182. 2nd ed., 1971, W B Saunders

3.Mondino B J: Inflammatory diseases of the peripheral cornea. Ophthalmology. 1988; 95:463

4, Messmer EM, Foster CS: Vasculitic Peripheral Ulcerative Keratitis. Surv ophthalmol. 1999; 43:379

5. Smith VA, Hoh HB et al. Role of ocular matrix metalloproteinases in Peripheral Ulcerative Keratitis BJO 1999; 83: 1376

6. Sainz de la Maza M, Foster CS: The Diagnosis and treatment of Peripheral Ulcerative Keratitis.
Seminars in Ophthamol. 1991;3:133

7. Sangwan VS, Zafirakis P et al. Mooren’s ulcer: Current concepts in management. Indian J.
Ophthamol. 1997;45:7

8. Tauber J, Sainz de la Maza M et al. An analysis of therapeutic decision making regarding immuno-
suppressive chemotherapy for Peripheral Ulcerative Keratitis. Cornea 1990;9:66

9. Foster C S, Forstol S L et al. Mortality rate in Rheumatoid arthritis patients developing necrotizing
scleritis or Peripheral Ulcerative Keratitis. Ophthalmology 1984;91:1253

10. Watson PG, Hayreh SS: Scleritis and episcleritis. Br J Ophthalmol. 1976; 60:163